前列腺癌是最常见的恶性肿瘤之一，也是男性癌症死亡的第二大原因。恩扎鲁胺作为该项疾病的主要治疗药物，存在易复发的缺陷，寻找能够抑制恩杂鲁胺的耐药性的新型药物是现在的当务之急。
前列腺癌是最常见的恶性肿瘤之一，也是男性癌症死亡的第二大原因。恩扎鲁胺作为该项疾病的主要治疗药物，存在易复发的缺陷，寻找能够抑制恩杂鲁胺的耐药性的新型药物是现在的当务之急。
南京大学 肿瘤表观遗传课题组
Triptolide Inhibits the AR Signaling Pathway to Suppress the Proliferation of Enzalutamide Resistant Prostate Cancer Cells.
课题背景
前列腺癌是最常见的恶性肿瘤之一，也是男性癌症死亡的第二大原因。在过去几十年中，手术或医学雄激素剥夺治疗已成为前列腺癌患者的主要治疗手段。最近作为第二代雄激素受体（AR）拮抗剂药物，恩扎鲁胺（也称为MDV3100）比一代药具有更高的AR亲和力和抑制AR活性。但是响应恩扎洛胺的患者通常在1至2年内复发，产生对这些AR拮抗剂药物的耐药性。因此寻找能够抑制恩杂鲁胺的耐药性的新型药物是现在的当务之急。
论文概要
恩扎鲁胺是用于治疗转移性激素抵抗前列腺癌（mCRPC）的第二代雄激素受体（AR）拮抗剂。但是前列腺癌细胞会通过AR的基因扩增或异构体产生，从而促成癌细胞对恩扎鲁胺的耐药性。因此，迫切需要新型药物来治疗该类疾病。雷公藤内酯（TPL）是从中草药雷神藤提取的主要活性成分，对人类前列腺癌细胞具有抗癌活性。然而TPL对CRPC细胞的影响及其机制尚属未知。在本研究中，我们发现nM级别剂量的TPL即可抑制全长和截短型AR异构体的反式转录**活性，而不影响它们的蛋白质水平。机制上，TPL通过抑制XPB/CDK7复合物活性，抑制其对AR及其CRPC相关异构体AR-V7在第515丝氨酸位点上磷酸化的作用，进而抑制AR与AR靶基因中的启动子区域的结合以及减少TFIIH和RNA Pol II在启动子区域的募集。此外，低剂量TPL能与恩扎鲁胺在体外协同抑制CRPC细胞存活，并增强了恩扎鲁胺对CRPC异种移植瘤的抗癌作用，而且具有较小的副作用。我们的数据表明TPL是治疗CRPC的潜在药物，可与临床用药二代AR拮抗剂恩扎鲁胺联合治疗CRPC。
未来研究
TPL在nM级别就具有抑制AR及其异构体AR-v7的作用，显示了其作为治疗CRPC的良好前景。如何进行化学改造，提高其水溶性并进一步降低其非特异的毒副作用是将来的重要研究方向。
原文献：
Triptolide Inhibits the AR Signaling Pathway to Suppress the Proliferation of Enzalutamide Resistant Prostate Cancer Cells. Theranostics. 2017; 7(7):1914-1927.
其他研究：