MCE公司：首个TLR8小分子抑制剂问世，或将治愈自身免疫病

作为TLRs家族中与自身免疫性疾病密切相关的受体TLR8，近年来逐步受到重视，目前已经发现了不少TLR8小分子**剂，但其抑制剂一直未被发现。而最新的一项研究则填补了这项空白。

 Toll样受体（Toll-like receptors, TLRs）是参与非特异性免疫（天然免疫）的一类重要蛋白质分子，也是连接非特异性免疫和特异性免疫的桥梁。TLRs家族中的TLR8，是识别单链RNA的受体，主要表达于单核细胞、巨噬细胞、及髓系树突状细胞，与自身免疫性疾病密切相关，故此，靶向TLR8的抑制剂很有可能成为自身免疫疾病的治疗剂，其前景十分广阔。

                                                                                           研究动态

已报道的TLR8激动剂通常具有咪唑并喹啉骨架，研究人员推断这一构象可能有利于参与TLR8的活性过程。以此作为基础，利用过表达人TLR8的HEK-Blue 293细胞系进行高通量测序，实验者从化合物库中筛选出了针对TLR8抑制作用强、特异性高、细胞毒性低的化合物CU-CPT8m。

图1. CU-CPT8m的化学结构式（图片来源《Nature》）

 

利用这一抑制剂，实验人员可以更深入地研究TLR8的作用机理。在没有配体存在时，两个TLR8形成二聚体，CU-CPT8m即通过作用于这种TLR二聚体，抑制TLR8的活化。这种通过稳定“二聚体蛋白”达到抑制TLR受体的机理也可能存在于TLR家族的其他成员（比如TLR5和9），有助于拓展TLR抑制剂的开发思路。

图2. CU-CPT8m对免疫因子的影响（图片来源《Nature》）

 

 

参考文献：

[1] Small-molecule inhibition of TLR8 through stabilization of its resting state. Nature Chemical Biology. 20 November 2017.

 

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Toll-like receptors (TLRs) are a class of proteins that play a key role in the innate immune system.