Metabolic vulnerability intumours illuminated
作者：Aparna D. Rao & Ralph J. DeBerardinis
最近一个追踪分子已被用于分析小鼠体内的肿瘤，并根据其代谢特征对癌症进行分组。这些信息可能对确定如何治疗不同的恶性肿瘤有所启示。
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能量代谢的改变是恶性肿瘤的标志之一，可以用来检测和治疗癌症。但是肿瘤在代谢上是多样的，因此，为了有效地靶向治疗，需要能够观察体内代谢特征的非侵入性方法。Momcilovic及其同事最近报道称，一种叫做4-[18F]氟苄基三苯基磷的显像剂(18FBnTP)可用于识别小鼠肿瘤，该肿瘤可被氧化磷酸化抑制剂靶向，氧化磷酸化抑制剂是一种参与能量产生的细胞途径。
线粒体是整合细胞内基本代谢功能的细胞器，包括能量产生、细胞凋亡和细胞凋亡、生物分子的合成与信号转导。这些细胞器利用氧化磷酸化产生三磷酸腺苷分子，这是细胞的主要能量来源。氧化磷酰化利用电化学梯度，称为膜电位(Δ_Ψ_m)，由线粒体中葡萄糖或营养物衍生的“燃料”分子的氧化建立**(图1a)**。线粒体代谢支持某些恶性肿瘤的细胞增殖和癌症进展。然而，一直缺乏工具来直接观察肿瘤中的氧化磷酸化，或者预测哪些肿瘤依赖于这种途径而不是其他能量产生途径——如糖酵解，发生在细胞质线粒体外。
Momcilovic等人使用18FBnTP研究肺癌小鼠模型中的氧化磷酸化。这种示踪剂是一种带正电荷的离子，定位于线粒体带负电荷的内膜，在那里发生氧化磷酸化**(图1a)**。分子中包含氟-18原子提供了放射性信号，允许用正电子发射断层摄影术(正电子发射断层摄影术)观察示踪剂的积累，这是一种在临床上常用于监测癌症的成像技术。
在被基因工程改造为发展非小细胞肺癌的小鼠中，Momcilovic等人观察到在一部分肿瘤中1818FBnTP的重复表达。他们证实了探针的特异性，表明增加或减少Δ_Ψ_m的药物对正电子发射断层扫描所监测的18FBnTP信号有预期的影响。
作者发现不同肿瘤亚群对18FBnTP的摄取是不同的，即使它们包含相同的促癌“驱动因子”(编码促癌蛋白KRas和肿瘤抑制蛋白Lkb1的基因突变)。与人类非小细胞肺癌一样，该小鼠模型中的肿瘤亚群在组织学上是多样的；也就是说，当在显微镜下观察时，它们具有不同的组织结构。一种被称为腺癌的肿瘤亚型倾向于吸收18FBnTP，而另一种亚型鳞状细胞癌则不吸收18FBnTP**(图1b)**。即使对同一只小鼠的腺癌和鳞状细胞癌也是如此。这些肿瘤代谢可变性的进一步证据来自使用[18F]fluoro-2-deoxyglucose (18F-FDG)的研究——一种临床上常用于检测肿瘤葡萄糖摄取的聚酯示踪剂。暴露于18F-FDG和18FBnTP的鳞状细胞癌吸收18F-FDG，但不吸收18FBnTP，而暴露于两种示踪剂的腺癌，一些仅吸收18FBnTP，另一些吸收两种示踪剂。综上所述，这些发现揭示了肺部肿瘤具有不同的代谢“个性”，可以进行无创监测。
图1 |识别易被代谢抑制剂靶向的肿瘤非侵入性方法。a、在细胞代谢过程中，葡萄糖和其他营养物质被吸收到细胞中。葡萄糖被转化为丙酮酸分子，丙酮酸分子或者被转化为乳酸并从细胞中分泌出来(在糖酵解过程中)，或者被用来为氧化磷酸化过程提供燃料，氧化磷酸化是线粒体细胞器产生能量所必需的。这两个过程都产生能量，但是肿瘤在它们喜欢的途径上有所不同。线粒体中“燃料”通过氧化磷酸化的代谢建立了一个电化学梯度，称为线粒体膜电位(ΔΨm)。这在细胞器的内膜上产生负电荷，分子18FBnTP结合在内膜上；然后可以用一种叫做正电子发射断层扫描的技术来成像。**b、**Momcilovic等人报告说，18FBnTP摄取水平可用于根据小鼠肺部肿瘤是否更依赖氧化磷酸化(通常是肺癌的一个亚组，称为腺癌)或更少依赖氧化磷酸化(通常是鳞状细胞癌的一个亚组)来对它们进行分组。这种差异可以用来预测肿瘤对氧化磷酸化抑制剂的反应。
这些探针监测的代谢特征能否用于预测肿瘤是否对治疗有反应？这个问题是及时的，因为许多代谢抑制剂——包括氧化磷酸化抑制剂IACS-010759——正在临床试验中接受评估。这些试验中的大多数都没有能够无创评估药物靶向途径活性的益处。Momcilovic等人发现，当小鼠肿瘤根据其18FBnTP信号分组时，只有那些18FBnTP(通常为腺癌)摄取量高的肿瘤显示出明显的生长抑制当用IACS-010759治疗时。即使在肿瘤细胞死亡开始之前，抑制氧化磷酸化也能迅速抑制18FBnTP的摄取，这表明监测示踪剂提供了一种预测肿瘤是否对药物有反应的方法。这些发现表明18FBnTP有潜力根据肿瘤是否可能对这些抑制剂有反应来对肿瘤进行分组，并无创地检测早期治疗反应。
作者的发现与癌症代谢研究中的新兴主题产生了共鸣。以前的研究通常集中于糖酵解——特别是葡萄糖向乳酸分子的快速非线粒体转化——作为体外生长癌细胞的主要能量来源。相反，氧化磷酸化的作用还没有被充分认识。但是对人体非小细胞肺癌的体内研究已经揭示了代谢异质性和显著的代谢，这些代谢利用了与氧化磷酸化相关的途径(这种人体研究缺乏直接监测氧化磷酸化的工具)。
癌症中的代谢重编程通常被认为涉及从氧化磷酸化到葡萄糖摄取的“转换”，从而导致糖酵解，但是Momcilovic等人的研究结果认为这是过于简单化的想法。在他们的模型中，一些腺癌同时吸收了18F-FDG和18FBnTP，18F-FDG和正电子发射断层显像揭示的葡萄糖摄取既没有排除氧化磷酸化，也没有预测肿瘤是否会对氧化磷酸化抑制剂产生反应或抵抗。相反，18FBnTP的使用通过提供一种监测Δ_Ψ_m的方法提供了对氧化磷酸化的更直接的评估，并且可能有助于解释其他示踪剂的代谢意义。
关于1818FBnTP在非小细胞肺癌中的特殊用途，值得注意的是，迄今为止人类对这些肿瘤的组织学分类需要侵入性组织取样，通常是从单一部位取样，这可能无法反映整个肿瘤的复杂性。这一点很重要，因为腺癌和鳞状细胞癌的区别会影响化疗的选择。因此，像Momcilovic及其同事提出的成像技术可能有助于指导治疗决策。
评估体内疾病相关代谢紊乱的挑战阻碍了我们将机械论观点转化为治疗的能力。像18FBnTP这样的显像剂可能有助于了解组织代谢的关键方面非侵入性观察。线粒体功能改变，包括增强或抑制Δ_Ψ_m，已在多种人类疾病中观察到，包括癌症、神经退化和心脏功能障碍，更不用说正常衰老。看看18FBnTP是否能帮助我们理解实验生物体中的这种情况，并最终理解人类的这种情况，将是令人着迷的。
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参考文献
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